FARMACOGENOMICA:
RICERCA E PROSPETTIVE FUTURE

di
Roberto Barale
Università di Pisa

I decessi conseguenti gli effetti collaterali dei farmaci rappresentano almeno la sesta causa di morte negli USA. Meno facilmente quantificabili, ma non certo inferiori come rilevanza, sono i danni socio-economici dovuti alla mancata o ridotta risposta ai farmaci che viene stimata in circa il 25-30% dei casi. Questa non ottimale efficacia e specificità dei farmaci dipende dall'estrema eterogeneità biologica dei soggetti umani da curare, ben diversa da quella degli animali da esperimento, quasi sempre linee pure, allevati in condizioni ottimali e standardizzate.

Le differenze interindividuali nella risposta ai farmaci trovano spiegazione in due fattori distinti e diversamente analizzabili. Il primo è rappresentato dall'estrema diversità genetica osservabile non solo tra etnie, ma anche e soprattutto all'interno delle etnie umane dei complessi genici che controllano il metabolismo ed il bersaglio molecolare dei farmaci. Il secondo, ancora più complesso, è rappresentato dal fatto che tali complessi genici possono essere diversamente modificabili (indotti o repressi) nelle loro attività da fattori esterni estremamente variabili connesse allo stile di vita come la dieta, I'uso di tabacco, alcolici, farmaci, prodotti naturali, esposizione professionale, ecc.

Il poter prevedere la capacità di risposta ad un farmaco sia in termini di risultati terapeutici che di effetti collaterali indesiderati dipende quindi dalla capacità di comprendere e quantificare per ogni individuo non solo la sua capacità di risposta al farmaco condizionata dal suo assetto genetico specifico e complessivo, ma anche come quest'ultimo interagisce con da fattori ambientali nella sua espressione.

Attualmente grossi sforzi vengono compiuti per affrontare il primo aspetto del problema, apparentemente più semplice, poiché si tratta di analizzare in quale misura definite combinazioni di varianti geniche (polimorfiche) sono coinvolte nella risposta individuale ai farmaci. Possono essere così sviluppati programmi relativamente semplici di studio in vitro, per esempio di colture cellulari di tessuti specifici, volti alla definizione dei geni coinvolti nella risposta ad un farmaco tramite l'analisi non solo della loro espressione, ma anche della loro possibile interazione (interazione gene-gene). Questi studi si basano sull'impiego di moderne tecnologie di analisi quali i DNA microarry o chips a DNA ed hanno già portato ad alcuni incoraggianti risultati.

Ben più complesso appare lo studio dell'interazione geni-ambiente. Attualmente questo problema può essere affrontato tramite studi di popolazioni nei quali la risposta ad un farmaco viene analizzata tenendo conto non solo dei genotipi dei soggetti coinvolti, ma anche del loro stile di vita tramite l'uso di dettagliati questionari e quindi di complessi data-base e sofisticati modelli statistici. Lo scopo finale è quello di poter personalizzare, per ogni paziente, I'approccio terapeutico farmacologico per ottenere la maggior efficacia con i minori costi possibili. Sono già una decina i farmaci per i quali una preventiva genotipizzazione di tutti i pazienti risulta economicamente vantaggiosa rispetto ai costi dei possibili effetti indesiderati. Sarebbe tuttavia ottimale che per ogni soggetto anche sano fosse disponibile il "profilo genetico" per almeno quei geni coinvolti nel determinare l'efficacia dei farmaci "salvavita" impiegati nella terapia d'urgenza e per tutti quei casi in cui non v'è sufficiente tempo per eseguire i necessari test genetici. Per esempio i farmaci impiegati nella terapia post-infarto o nei traumatizzati gravi. Per quanto attiene l'interazione geni-ambiente, difficilmente identificabile a livello individuale tramite le metodologie attuali, si pensa di individuare molecole "marker" facilmente e velocemente analizzabili ed i cui livelli ematici siano il risultato dell'interazione tra genotipo e stile di vita. Per esempio potrebbe essere possibile stabilire a livello individuale quanto l'abitudine al fumo possa aver modificato l'espressione di un citocromo coinvolto nel metabolismo di un dato farmaco analizzando le quantità di metaboliti urinari del fumo derivanti dall'azione dello stesso citocromo. Assisteremo così al passaggio dalla "semplice" farmacogenomica all'intrerazione fra quest'ultima e la proteomica di ogni soggetto.